[ASH2016]CD19 CAR-T细胞疗法可有效治疗依鲁替尼难治性CLL

　　今日，第58届美国血液学年会(ASH)于美国圣地亚哥召开。其间，在慢性淋巴细胞性白血病的治疗专场上，一项口头报告表明CD19 CAR-T细胞可有效治疗依鲁替尼难治性CLL。研究详情如下：

　　背景

　　依鲁替尼(Ibrutinib)是一种靶向制剂，选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)，可使多数慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者达到部分缓解(PR)。但该药的完全缓解率低且治疗无效疾病进展的高危患者生存期短。

　　在Ⅰ期临床研究中，淋巴细胞清除性化疗后输注CD19嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗CLL，得到了令人鼓舞的缓解率，但研究中的多数患者之前未曾接受依鲁替尼治疗，或依鲁替尼治疗还有效。

　　方法

　　该研究纳入了18名先前接受过依鲁替尼和抗CD19 CAR-T细胞治疗的成年CLL患者。CAR-T细胞产自白细胞分离产物经免疫磁珠分选后的CD4+和CD8+细胞亚群，按1：1比例匹配CD8+和CD4+CAR-T细胞。在淋巴细胞清除性化疗后，以2×105、2×106或2×107CAR-T细胞/kg的三种剂量水平中的一种，将CAR-T细胞输入到患者体内。

　　受试者中位年龄为60岁，先前接受治疗种类的中位数为5，其中3名患者自体干细胞移植失败。所有患者均对含氟达拉滨和利妥西单抗方案治疗无效或复发，且都经依鲁替尼治疗过：11例依鲁替尼难治，3例依鲁替尼不耐受，4例venetoclax难治。

　　12名患者存在复杂核型，11名患者有17p删失。骨髓中异常B细胞中位百分比为77%。所有患者存在髓外病变，2名患者存在中枢神经系统病变。

　　淋巴细胞清除性化疗包含环磷酰胺(Cy) 30-60 mg/kg x 1d和氟达拉滨(Flu) 25 mg/m2/d×3天(n=15);单独Flu 25 mg/m2/d×3d (n=2);单独Cy 60 mg/kg (n=1)。分别有4名、13名和1名患者接受了剂量为2×105、2×106和2×107 的CAR-T 细胞输注。

　　结果

　　17名患者达到完全缓解(CR)并可评估毒性。对研究中接受 Cy/Flu和CAR-T细胞治疗的B细胞恶性肿瘤患者的分析显示，初始最大剂量(2×107 CAR-T细胞/kg)CAR-T细胞输注的毒性大，因此确定首次最大耐受剂量为2×106CAR-T 细胞/kg。

　　通过对细胞因子释放综合征(CRS)分级发现，1疗程化疗+CAR-T治疗后，0-1级CRS出现8例，2级出现5例，3级出现3例，4级出现1例。4例患者发生3级神经毒性(NT)。无患者出现5级毒性反应，无患者气管插管，仅1名患者需升压治疗。

　　3名患者接受了托珠单抗和地塞米松治疗CRS和/或NT。4名患者接受了第二疗程化疗和CAR-T治疗(细胞剂量为首次输注的10倍)，其中3例患者出现CRS和NT (3级)。

　　最后一次CAR-T细胞输注后4周进行再分期。患者的ORR为76% (8PR+5CR)，其中2名PR的患者经治疗后按淋巴结大小标准(IWCLL 2008)PET扫描为阴性。

　　在依鲁替尼难治 (n=10)或不耐受 (n=3)的患者中，ORR为77%(7PR+3CR)。

　　在venetoclax难治的4名患者中，2名患者PR。

　　未接受Cy/Flu化疗的3名患者中，仅1名患者缓解。

　　在28天，13例接受Cy/Flu化疗和CAR-T细胞输注(2×106)的患者中11(85%)例骨髓病变达完全清除(流式细胞分析);10例(77%)存在淋巴结病变的患者达到PR或OR，1例均有缓解，2例疾病进展(PD)。

　　4名达到CR的患者接受IGH深度测序，均未检测到恶性免疫球蛋白重链序列;

　　达到CR患者血液中出现CD8+CAR-T细胞峰值的比例更高，而CD4+则没有。

　　对于部分无缓解的患者，可见多量的CAR-T细胞增殖，结合淋巴结病灶的低缓解率，提示恶性淋巴结环境中存在可能抑制CAR-T细胞活性的因素。

　　中位随访8.4个月，所有CR患者均未出现复发或死亡;对于13名接受Cy/Flu 化疗和≤2×106 CAR-T细胞/kg治疗的患者，总生存率为100%，无进展生存(PFS)如图1所示。

　　结论

　　该研究表明，CD4：CD8比值明确的抗CD19 CAR-T细胞在CLL中具有较高的活性，可以使依鲁替尼治疗失败且预后差的CLL患者产生较高且持续的完全缓解。